2026年7月16日，由斯坦福大學(xué)Katrin I. Andreasson教授研究團(tuán)隊，在國際頂尖期刊Science在線發(fā)表題為：Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging的論文。研究發(fā)現(xiàn)組織駐留巨噬細(xì)胞的EP2信號通過調(diào)控衰老中性粒細(xì)胞的清除過程，成為全身器官衰老的核心調(diào)控通路。

衰老會破壞全身各器官系統(tǒng)的組織穩(wěn)態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)，組織駐留巨噬細(xì)胞通過清除衰老中性粒細(xì)胞的功能受損，成為介導(dǎo)年齡相關(guān)性器官衰退的核心調(diào)控細(xì)胞，而該過程受免疫調(diào)節(jié)性前列腺素E2（PGE2）受體EP2調(diào)控。老年小鼠中抑制組織駐留巨噬細(xì)胞EP2信號，可維持細(xì)胞年輕的線粒體功能狀態(tài)，有效延緩認(rèn)知衰退、體弱、肌少癥、肥胖、心功能損傷及全身性炎癥。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，肝臟是衰老相關(guān)免疫改變的主要來源；抑制組織駐留巨噬細(xì)胞EP2信號可恢復(fù)中性粒細(xì)胞胞葬作用，阻斷鄰近細(xì)胞的旁分泌應(yīng)激。研究同時在衰老及病變的人體組織中檢測到組織駐留巨噬細(xì)胞EP2表達(dá)上調(diào)與衰老中性粒細(xì)胞蓄積。藥物抑制EP2可恢復(fù)年輕狀態(tài)的中性粒細(xì)胞清除能力，證實組織駐留巨噬細(xì)胞胞葬功能受損是衰老過程中器官衰退的可逆驅(qū)動因素。

論文截圖

Prostaglandin E2 (PGE2)：前列腺素E2，是一種重要的脂質(zhì)信號分子，屬于前列腺素家族成員，在體內(nèi)由花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶（COX）途徑合成。它在多種生理和病理過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，包括：

• 炎癥反應(yīng)：促進(jìn)血管擴(kuò)張、增加血管通透性，是發(fā)熱和疼痛的重要介質(zhì)。

• 血小板功能調(diào)控：抑制血小板聚集（與血栓素A2（TXA2）作用相反）。

• 免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性。

• 造血調(diào)控：在骨髓微環(huán)境中參與造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖與分化調(diào)控。

PGE2（前列腺素E2）有四種主要受體，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。EP2受體主要通過偶聯(lián)Gs蛋白，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，從而介導(dǎo)PGE2的多種生物學(xué)效應(yīng)。在不同細(xì)胞類型中，EP2信號通路參與調(diào)控炎癥反應(yīng)、血管舒張、免疫抑制、骨代謝以及造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的增殖和分化等過程。

引言

衰老會伴隨多器官同步性功能衰退，但介導(dǎo)該過程的細(xì)胞驅(qū)動機(jī)制尚不明確。組織駐留巨噬細(xì)胞是一類長壽命細(xì)胞，占人體主要器官巨噬細(xì)胞總量的60%至90%，可通過胞葬作用清除凋亡細(xì)胞與衰老細(xì)胞，維持機(jī)體組織穩(wěn)態(tài)。中性粒細(xì)胞是人體內(nèi)生成數(shù)量最多、壽命最短的白細(xì)胞，人體每日生成量超千億，需要依靠組織駐留巨噬細(xì)胞持續(xù)清除；未被及時清除的衰老中性粒細(xì)胞會釋放蛋白酶和胞外誘捕網(wǎng)，造成組織損傷并加速衰老進(jìn)程。組織駐留巨噬細(xì)胞可表達(dá)前列腺素E2（PGE2）受體EP2，該受體可在衰老過程中抑制巨噬細(xì)胞的代謝與吞噬功能。目前，組織駐留巨噬細(xì)胞胞葬功能受損是否會導(dǎo)致衰老中性粒細(xì)胞蓄積、進(jìn)而促進(jìn)器官衰老，以及抑制EP2信號通路能否修復(fù)這一過程，尚不明確。

原理

本研究分別通過基因手段（組織駐留巨噬細(xì)胞特異性EP2敲除）與藥物手段，選擇性降低老年小鼠組織駐留巨噬細(xì)胞的EP2信號通路，探究組織駐留巨噬細(xì)胞功能異常對全身器官衰老的影響。組織駐留巨噬細(xì)胞是維持組織穩(wěn)態(tài)的長效屏障，EP2是可控的干預(yù)靶點，其活性在衰老巨噬細(xì)胞中顯著上調(diào)，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的代謝與吞噬功能。本研究結(jié)合基因干預(yù)與藥物干預(yù)兩種互補手段，驗證恢復(fù)組織駐留巨噬細(xì)胞功能是否能夠逆轉(zhuǎn)器官衰老，并明確受影響的胞葬作用底物。同時，該研究設(shè)計明確了EP2在組織駐留巨噬細(xì)胞中的分子作用環(huán)節(jié)，并將研究結(jié)論拓展至人體衰老組織。

結(jié)果

在老年小鼠中，組織駐留巨噬細(xì)胞特異性EP2敲除可恢復(fù)線粒體功能與免疫穩(wěn)態(tài)，并將認(rèn)知衰退、身體衰弱、肌少癥、脂肪堆積及心功能障礙逆轉(zhuǎn)至年輕水平。血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究證實，肝臟是衰老相關(guān)免疫改變的主要來源。小鼠肝臟單細(xì)胞RNA測序及多器官流式細(xì)胞檢測結(jié)果顯示，衰老過程中多個具備胞葬功能的器官均會蓄積CXCR4+衰老中性粒細(xì)胞。這類細(xì)胞呈現(xiàn)衰老相關(guān)分泌表型、DNA損傷應(yīng)答激活、細(xì)胞周期抑制因子上調(diào)、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成及抗凋亡特征，而EP2敲除可有效清除這類衰老中性粒細(xì)胞。肝臟多重成像檢測發(fā)現(xiàn)，衰老中性粒細(xì)胞周邊的實質(zhì)細(xì)胞存在旁分泌應(yīng)激反應(yīng)。離體胞葬實驗表明，相較于凋亡細(xì)胞，衰老組織駐留巨噬細(xì)胞清除衰老中性粒細(xì)胞的能力受損最為嚴(yán)重，而EP2敲除或藥物拮抗均可恢復(fù)該吞噬功能。機(jī)制研究證實，EP2信號會抑制組織駐留巨噬細(xì)胞通過整合素錨定衰老中性粒細(xì)胞，阻礙后續(xù)的細(xì)胞吞噬過程。人肝臟與心臟樣本數(shù)據(jù)分析顯示，衰老人體的組織駐留巨噬細(xì)胞同樣存在EP2表達(dá)上調(diào)、衰老中性粒細(xì)胞富集以及巨噬細(xì)胞-中性粒細(xì)胞相互作用減弱的保守特征。

發(fā)現(xiàn)

本研究證實，組織駐留巨噬細(xì)胞的EP2信號通過調(diào)控衰老中性粒細(xì)胞的清除過程，成為全身器官衰老的核心調(diào)控通路。該研究將衰老重新定義為細(xì)胞主動清除功能失效，而非被動的組織退化。隨著年齡增長，中性粒細(xì)胞會獲得衰老相關(guān)特征，并通過兩種協(xié)同機(jī)制蓄積并誘發(fā)組織損傷：一是細(xì)胞自身脫顆粒與胞外誘捕網(wǎng)生成，二是對鄰近實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生外源性旁分泌應(yīng)激。藥物抑制EP2可恢復(fù)組織駐留巨噬細(xì)胞的胞葬能力，促進(jìn)衰老中性粒細(xì)胞的清除，說明靶向拮抗EP2是治療年齡相關(guān)性器官損傷與功能衰退的可行干預(yù)策略。

敲除或抑制EP2可恢復(fù)組織駐留巨噬細(xì)胞對衰老中性粒細(xì)胞的清除能力，進(jìn)而抑制器官衰老。

(上圖)在衰老的組織駐留巨噬細(xì)胞中，EP2 信號通路會抑制：（1）清除過程所需的整合素與衰老中性粒細(xì)胞配體的結(jié)合；（2）衰老中性粒細(xì)胞向吞噬溶酶體的內(nèi)化吞噬，進(jìn)而導(dǎo)致衰老中性粒細(xì)胞蓄積、（3）發(fā)生脫顆粒與中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成，并（4）對鄰近實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生旁分泌應(yīng)激，（5）最終共同驅(qū)動器官衰老。

(下圖)敲除或抑制 EP2 可恢復(fù)：（1）整合素介導(dǎo)的細(xì)胞相互作用與（2）吞噬溶酶體吞噬功能，從而抑制（3）細(xì)胞脫顆粒與中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成、（4）旁分泌應(yīng)激以及（5）器官衰老。

注：NETosis：中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成；AC：腺苷酸環(huán)化酶；PKA：蛋白激酶 A；TFs：轉(zhuǎn)錄因子；TRMs：tissue-resident macrophages (組織駐留巨噬細(xì)胞)；Prostaglandin E2 (PGE2) ：前列腺素E2；Prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2：前列腺素E2受體EP2。

總之，研究揭示組織駐留巨噬細(xì)胞EP2信號是全身多器官衰老的核心調(diào)控通路，衰老本質(zhì)并非組織被動退化，而是巨噬細(xì)胞主動清除衰老中性粒細(xì)胞功能失效；衰老中性粒細(xì)胞通過自身毒性釋放、旁分泌細(xì)胞應(yīng)激兩條途徑協(xié)同造成多器官損傷；EP2 藥物拮抗具備抗衰老轉(zhuǎn)化潛力，可作為改善年齡相關(guān)多器官功能衰退的新型治療靶點。

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關(guān)聯(lián)研究

2026年1月21日，美國約翰霍普金斯大學(xué)Erika L.Pearce、DanielJ.Puleston團(tuán)隊，在國際頂尖期刊Nature (IF:69.504)發(fā)表了題為The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS" 的研究性論文。 該研究實, 脫腐胺合成酶(Deoxyhypusine synthase:DHPS)是單核細(xì)胞向組織駐留巨噬細(xì)胞(Tissue-resident macrophage:RTM)分化及維持所必需的關(guān)鍵酶。《Nature》：巨噬細(xì)胞組織駐留的開關(guān)-DHPS - 最新進(jìn)展 - 資訊中心 - ClodronateLiposomes - Inventor and worldwide provider of Clodronate Liposomes: 荷蘭Liposoma中國

原始文獻(xiàn)

Yuting Jessy Tan et al.,Restored clearance of senescent neutrophils by tissue-resident macrophages limits organ aging. Science 393,eaea3075(2026).DOI:10.1126/science.aea3075