2026年2月25日，美國西奈山伊坎醫學院的Shruti Naik和Yue Xing研究團隊，在國際頂尖期刊Nature發表題為: Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation的研究論文。該研究發現生命早期接觸常見變應原會誘發一種獨特的雙向分化免疫應答：一方面在皮膚中啟動17型炎癥反應，另一方面在淋巴結內啟動經典2型輔助性T細胞致敏過程。這種由γδ T17型細胞介導的早期皮膚炎癥，會使機體再次接觸變應原后產生加劇的過敏性肺部炎癥。

機制層面，樹突狀細胞（DC）可直接在皮膚內介導17型免疫活化，無需遷移至淋巴結，研究者將具備該功能的樹突狀細胞命名為 “外周免疫誘導型樹突狀細胞"（peripheral immune inducer DC，pii-DC）。CD301b?經典2型樹突狀細胞攝取變應原后分化為pii-DC，分泌IL-23，并在不依賴淋巴結參與的前提下活化局部γδ T17型細胞。

生命早期下丘腦 - 垂體 - 腎上腺軸尚未發育成熟、體內生理性糖皮質激素水平偏低，是pii-DC表型形成的基礎；特異性敲除樹突狀細胞的糖皮質激素受體，可重現該pii-DC細胞表型。上述研究結果揭示了一處由神經內分泌發育成熟度決定的發育檢查點，該檢查點可調控樹突狀細胞原位活化與免疫啟動，進而塑造機體隨年齡變化的變應原免疫應答特征。

論文截圖

γδ type 17 cells（簡稱γδT17細胞）是一類能快速產生IL-17細胞因子的γδ T細胞亞群，在屏障免疫、感染防御和炎癥疾病中扮演著關鍵角色。作為第一道防線，γδT17細胞對抵抗胞外細菌和真菌的感染至關重要。它們通過快速產生IL-17，能有效招募中性粒細胞至感染部位，控制病原體擴散。

生命早期免疫系統絕非靜止無活性，其細胞組成與功能均與成年個體免疫系統存在顯著差異。過敏性免疫疾病在幼年階段高發，進一步凸顯了二者的這種區別。尤其是特應性皮炎等與變應原暴露密切相關的特應性疾病，在歐美國家近四分之一兒童均會患病，患兒出生僅8周即可出現皮膚病變。然而，與年齡相關的免疫調控機制以及機體對變應原的敏感性機制，目前相關研究仍十分匱乏。

為解析生命早期的免疫機制，本研究采用成年小鼠經典MC903誘導特應性炎癥模型，探究出生后第4天（P4）幼鼠的免疫應答特征。但與成年小鼠不同，MC903刺激無法在幼鼠體內誘發明顯皮膚損傷，因此該模型不適用于幼年動物實驗（擴展數據圖 1a）。小鼠嬰幼兒階段發育窗口期較短（約 P0–P14），無法適配成年小鼠需持續數月的致敏方案。因此，本研究對P4幼鼠與P60成年小鼠進行單次皮內注射屋塵螨（HDM）提取物刺激，屋塵螨是誘發特應性疾病的常見變應原；各日齡小鼠均按照體重換算統一給藥劑量（20 μg/g）。結果顯示，幼鼠出現強烈炎癥反應，經皮水分流失顯著升高，表皮病變明顯（圖1a、b，擴展數據圖1b）。另一種常見變應原鏈格孢菌（ALT）刺激同樣可在幼鼠體內誘發劇烈炎癥，但成年小鼠無明顯反應（擴展數據圖1c–e）。此外，皮內注射熱滅活白色念珠菌可誘發幼鼠皮膚炎癥與組織損傷，但熱滅活金黃色葡萄球菌、脂多糖（LPS）無此效應，說明生命早期皮膚高免疫反應性并非針對所有刺激物，僅由特定病原 / 變應原誘導產生（擴展數據圖1f–h）。

擴展數據圖1.幼鼠皮膚對變應原及真菌刺激存在高反應性。

時序分析結果顯示，刺激后第 5–6 天炎癥應答達到峰值，隨后損傷自行消退（擴展數據圖1i）。本研究在小鼠不同發育關鍵節點（可自主活動期P14、斷奶期P21；毛囊周期靜息期P21、P60，毛囊活躍期P4、P32）給予屋塵螨刺激，發現小鼠至P14 時，對屋塵螨的急性炎癥應答能力已消失（擴展數據圖 1j），證明皮膚僅在生命早期存在一段短暫的免疫高反應窗口期。

本研究進一步探究幼年階段屋塵螨誘導的皮膚炎癥是否會影響機體后續再次接觸變應原后的免疫病理反應。相較于未致敏空白小鼠，幼年經屋塵螨預處理的成年小鼠，再次皮內注射屋塵螨后，皮膚與引流淋巴結（DLN）內 2 型淋巴細胞數量增多，IgE 應答顯著增強（擴展數據圖1k）。待小鼠成年后給予鼻內屋塵螨刺激，幼年預處理組支氣管肺泡灌洗液中 T 細胞、嗜酸性粒細胞數量顯著上升，肺引流淋巴結內 2 型輔助性 T 細胞（TH2）應答較對照組明顯增強（圖 1c、d，擴展數據圖1l）。與之相反，P14階段皮內預處理屋塵螨不會誘發皮膚炎癥（擴展數據圖1j），該組小鼠成年后再次氣道刺激，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞與T細胞數量更低（圖1e）。上述結果表明，幼鼠階段產生的皮膚炎癥反應，可調控機體后續針對屋塵螨的全身免疫應答強度。生命早期屋塵螨暴露誘發持久、全身性的高致敏狀態，為研究者從發病源頭 —— 皮膚入手，解析、乃至干預過敏性及變應原相關特應性疾病提供了獨特研究模型。

圖1.生命早期機體對常見變應原免疫敏感性顯著升高。

變應原誘導幼年皮膚炎癥中的γδ T17細胞本研究進一步探究幼鼠皮膚中屋塵螨（HDM）炎癥應答的特異性分子驅動因子；研究者分別取炎癥峰值（刺激后第 6 天）的幼鼠與成年小鼠全層皮膚開展轉錄組測序分析。基于轉錄組數據，對比屋塵螨、鏈格孢菌刺激幼鼠共同激活的免疫通路，IL-17信號通路出現強烈富集。

屋塵螨刺激第6天流式檢測結果顯示，幼鼠皮膚中 RORγt? 17型細胞大量富集，成年小鼠皮膚無此現象；且無論幼鼠還是成年小鼠，皮膚內 GATA3? 2 型細胞數量較對照組均無升高。與之不同，與既往文獻結論一致，屋塵螨刺激后幼鼠與成年小鼠皮膚引流淋巴結內 2 型輔助性 T 細胞（TH2）比例均顯著上升，TH17細胞比例無組間差異。該結果揭示一種分區化的免疫分化特征：生命早期皮膚病變由17型免疫程序主導，而不隨年齡變化的TH2致敏過程則發生在引流淋巴結內。

進一步細胞分群結果顯示，真皮Vγ6? γδ 17型細胞占屋塵螨誘導產生的 RORγt? 17型細胞總量的70%。這類固有免疫樣T細胞無需體外TCR刺激即可大量分泌IL-17A。相應地，與同窩雜合子、野生型小鼠相比，RORγt缺陷型（RORγt???/???）、Rag1缺陷型、Tcrd缺陷型幼鼠對屋塵螨的炎癥應答顯著減弱；而Tcrb缺陷型幼鼠應答無明顯改變。小鼠實驗結果與人類臨床樣本數據吻合：相較于非皮損皮膚、成年特應性皮炎皮損，早發型特應性皮炎皮損皮膚轉錄組中除17型細胞因子外，γδTCR 相關基因序列也顯著富集 。

幼鼠接受屋塵螨刺激后，IL-17? γδ T細胞（γδ T17 細胞）大量擴增并浸潤上皮層，提示 γδ T17 細胞與上皮細胞直接相互作用是誘發皮膚病變的關鍵（。為此，本研究構建表皮特異性 IL-17RC 敲除幼鼠（Krt14Cre;Il17rc??/??，下文簡稱 Il17rcEKO）。表皮缺失 IL-17RC 可復刻 RORγt???/???、Rag1 缺陷、Tcrd 缺陷小鼠的表型，阻斷機體對屋塵螨的炎癥應答。

在蠕蟲感染、半抗原誘導炎癥模型中，IL-17 信號通路反而會促進TH2應答，存在雙向調控效應 。因此研究者探究幼鼠急性γδ 17型炎癥與淋巴結TH2應答啟動之間的關聯。屋塵螨刺激后，IL17a/f 雙敲除幼鼠皮膚引流淋巴結內 TH2 細胞數量僅為野生型小鼠的一半。綜合以上數據可得：生命早期存在一段以17型免疫應答為主的特殊窗口期，屋塵螨暴露可激活該通路誘發急性皮膚炎癥，并進一步放大引流淋巴結中長期持續的TH2致敏效應。

成年小鼠皮膚同樣存在 γδ T17 細胞，為何其無法像幼鼠 γδ T17 細胞一樣響應屋塵螨刺激？本研究提出兩種假說：（1）生命早期 γδ T17 細胞對活化型細胞因子固有敏感性更高；（2）成年小鼠皮膚內調節性 T 細胞（Treg）會抑制 γδ T17 細胞應答。

為驗證第一種假說，研究者分別分離純化幼鼠與成年小鼠真皮γδ T細胞進行體外培養。給予經典17型活化細胞因子IL-1β、IL-23刺激后，幼鼠與成年小鼠 γδ T 細胞分泌 IL-17A 的水平無顯著差異。

為驗證第二種假說，本研究采用 Foxp3-DTR工具小鼠：注射白喉毒素可特異性、快速清除 Treg 細胞，且細胞清除后僅在1 周后產生致死性毒性反應。急性清除成年小鼠皮膚內 Treg 細胞后，小鼠仍無法對屋塵螨產生明顯炎癥應答。

綜上，幼鼠與成年小鼠對屋塵螨應答差異并非源于γδ T細胞自身敏感性不同，也不受 Treg 細胞調控，因此本研究轉向解析調控炎癥的上游固有免疫核心細胞。

外周免疫誘導型樹突狀細胞介導生命早期屋塵螨誘發的炎癥

對皮膚抗原提呈細胞開展單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）結果顯示，相較于成年小鼠，幼鼠皮膚中 CD206?巨噬細胞比例顯著升高（擴展數據圖 5a）。但利用荷蘭Liposoma氯膦酸鹽脂質體（Clodronaet Liposomes）清除巨噬細胞后，幼鼠對屋塵螨（HDM）的炎癥應答并未減弱（擴展數據圖 5b、c）。采用 Kit^W-sh小鼠清除肥大細胞，同樣無法抑制屋塵螨誘發的炎癥反應（擴展數據圖 5d）。隨后本研究使用 CD11c-DTR 小鼠，在炎癥造模前特異性清除樹突狀細胞（DC）（圖 3a、擴展數據圖 5e、f）。

擴展數據圖5.皮膚巨噬細胞與肥大細胞并非屋塵螨誘導炎癥的必需細胞.

皮膚內存在多種特異性樹突狀細胞亞群，包括表皮朗格漢斯細胞、CD103?1 型經典樹突狀細胞（cDC1）與 CD301b?2 型經典樹突狀細胞（cDC2）。本研究采用生物正交標記技術，用 Alexa Fluor 647 標記屋塵螨（AF647–HDM），追蹤不同細胞亞群攝取抗原的能力。無論幼鼠還是成年小鼠，皮膚與引流淋巴結（DLN）中，被 AF647–HDM 標記的細胞里 CD301b? cDC2 占比均超過 75%（圖 3b、c、擴展數據圖 6a）。

皮膚以 17 型免疫應答為主、引流淋巴結以 2 型免疫應答為主的分區應答特征，促使研究者提出假說：屋塵螨誘導的炎癥可直接在皮膚局部啟動。為此，本研究采用三套互補的基因操作模型，驗證引流淋巴結應答是否為皮膚炎癥發生的必要條件：（1）將 CD11c–Cre 工具鼠與 Ccr7^fl/fl小鼠雜交，構建樹突狀細胞特異性 Ccr7 敲除小鼠（CD11c–Cre;Ccr7^fl/fl，下文簡稱 Ccr7^DCKO）；（2）K14-VEGFR3Ig 小鼠，該品系發育過程中缺失皮膚引流淋巴管，屋塵螨刺激后樹突狀細胞無法遷移、抗原也無法引流至淋巴結（擴展數據圖 6b）；（3）切除脾臟的淋巴毒素 β 缺陷小鼠（Ltb^?/?），該小鼠缺失皮膚引流淋巴結。Ccr7^DCKO、K14-VEGFR3Ig 以及切脾 Ltb^?/?幼鼠對屋塵螨的炎癥應答強度，與同窩對照小鼠無明顯差異（圖 3d–f）。

給予 FTY720 處理阻斷 T 細胞從淋巴結遷出進入血液循環、再遷移至皮膚，仍無法抑制屋塵螨誘導的皮膚炎癥，證實皮膚定居型γδ 17型細胞即可獨立介導該炎癥應答（圖 3g、擴展數據圖 6c）。與之相符，屋塵螨刺激后皮膚γδ 17型細胞會表達 CD25、CD69 等早期活化標志物（擴展數據圖 6d）。已有研究證實，變應原可通過激活成年皮膚感覺神經元促進樹突狀細胞遷移。但本研究發現，敲除 TRPV1?感覺神經元或熱滅活屋塵螨，均不影響幼鼠對屋塵螨的應答，進一步證明樹突狀細胞遷出淋巴結并非皮膚局部炎癥發生的必需環節（擴展數據圖 6e、f）。

綜合上述實驗，本研究發現了一種此前未被報道的皮膚原位樹突狀細胞活化與免疫啟動模式，該通路與生命早期遷移型樹突狀細胞介導的免疫應答并行存在，研究者將具備該功能的細胞命名為外周免疫誘導型樹突狀細胞（pii-DC）。

圖5i.研究發現模式圖。CD301b? cDC2 在幼年低糖皮質激素環境下獲得特殊活化表型：無需遷移、原位分泌 IL-23，直接激活皮膚駐留γδT17細胞，獨立驅動HDM誘導的17型皮膚炎癥。免疫應答呈分區雙向分化：皮膚原位啟動 Type17炎癥（γδT17 為主），引流淋巴結獨立啟動經典Th2致敏；幼年皮膚17型炎癥會放大后續全身 Th2 應答，加重成年哮喘。

綜上，本研究證實：生命早期機體對變應原固有免疫高反應性，源于一種全新的外周組織原位樹突狀細胞活化與免疫啟動模式，該過程無需淋巴結參與。pii-DC特殊表型的產生，根源在于幼年階段下丘腦 - 垂體 - 腎上腺（HPA）軸功能尚未成熟、機體基礎糖皮質激素水平偏低（圖5i）。該結論充分說明，研究幼年炎癥機制必須充分考慮機體發育階段這一核心背景。研究為嬰幼兒濕疹、過敏性哮喘早期干預提供全新靶點：調控糖皮質激素受體信號、抑制 pii-DC 活化，有望阻斷早期致敏，從源頭預防特應性疾病進展。

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本Nature論文，研究人員就使用了荷蘭Liposoma的巨噬細胞清除劑氯膦酸鹽脂質體Clodronate Liposomes，貨號CP-005-005。出生后第3天（P3）的幼鼠，皮內注射（intradermal injections）50ul氯膦酸鹽脂質體來清除皮膚巨噬細胞，以排除幼鼠皮膚巨噬細胞對屋塵螨的炎癥應答。

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參考文獻：

Xing, Y., Reznikov, I., Ahmed, A.N. et al. Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation. Nature 652, 1308–1317 (2026). doi.org/10.1038/s41586-026-10162-x